En las primeras décadas del siglo XVIII, al poco tiempo de la fundación de Montevideo, los campos que se extendían entre los arroyos Pantanoso y Las Piedras y los ríos de la Plata y Santa Lucía pasaron a ser conocidos como la "Estancia del Cerro" o "Estancia de la Caballada del Rey". Esta era un área de dominio fiscal, que tenía como objetivo principal la cría y el mantenimiento de los vacunos y equinos utilizados por las fuerzas colonizadoras.

A esas tierras pertenece la actual zona de Melilla. Su nombre se debe a Juan Delgado Melilla, un integrante del segundo contingente de canarios que llegó para poblar Montevideo. Melilla fue agraciado con un solar de doscientas varas en el reparto de tierras ejecutado por Pedro Millán y Pedro de Fuentes en 1730, y se asentó en la parte norte de la "Estancia de la Caballada del Rey". En 1769, luego de su muerte, los hijos de Melilla vendieron estas tierras a la esposa del gobernador, la Mariscala Doña María Francisca de Alzáybar. Finalmente los campos fueron heredados por su nieto, el Brigadier General Manuel Oribe, a través de su hermana Margarita.

Al finalizar la Guerra Grande y luego de la muerte de Oribe en 1858, sus tres hijos realizaron las primeras divisiones del campo de Melilla. De allí resultaron los fraccionamientos de Seré en 1921, de Azarola en 1925 y de Buxareo Oribe en 1927, que implicaron el establecimiento de cientos de nuevas chacras. En lo sucesivo el proceso de subdivisión continuó desarrollándose, surgiendo varios establecimientos fundamentales para la zona. El nacimiento de numerosas chacras fue componiendo el perfil productivo y agrícola que la caracteriza actualmente.

Junto con los fraccionamientos de tierras comenzó el proceso poblacional de Melilla. Gran parte de sus primeros habitantes, provenientes de la zona aledaña de Peñarol Viejo, era de origen italiano. En el transcurso del siglo XIX se desarrollaron diferentes establecimientos cabañeros, que desempeñaron un papel fundamental en la mejora de las razas del ganado producido en el Uruguay. No obstante, a partir del último cuarto de ese siglo, esas actividades fueron sustituidas por la agricultura, incluida la viticultura, que predomina hasta la actualidad.

A pesar del paso del tiempo Melilla ha mantenido su carácter agrícola productivo. Más allá de estas actividades, se han desarrollado otras iniciativas, algunas que no han perdurado en el tiempo -caso de la floricultura- y otras que se mantienen, como la elaboración de variados productos artesanales y la instalación o adaptación de grandes locales para la realización de fiestas y otros eventos. Esto ha modificado en parte la fisonomía de la localidad, así como también la instalación de nuevos vecinos que, ajenos a la tradicional producción agrícola, han elegido Melilla como su lugar de residencia o descanso.